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審評(píng)三部 楊進(jìn)波 趙明 趙德恒
摘要：本文針對(duì)抗菌藥物生物等效性試驗(yàn)的代謝物、異構(gòu)體和食物效應(yīng)等幾個(gè)相關(guān)問題進(jìn)行了探討。
在進(jìn)行抗菌藥物的生物等效性試驗(yàn)時(shí)，除選擇適宜的評(píng)價(jià)指標(biāo)和檢測方法外，還有一些相關(guān)問題需引起研究者的注意，本文擬就抗菌藥物生物等效性試驗(yàn)的代謝物、異構(gòu)體和食物效應(yīng)等幾個(gè)相關(guān)問題談?wù)勛髡叩囊恍┧伎?，希望能?duì)科學(xué)全面完成此類試驗(yàn)有所幫助。
一、代謝物
化學(xué)合成抗菌藥或半人工合成的抗生素，其原型藥是單體，然而，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝可產(chǎn)生多種活性代謝物，這對(duì)于抗菌藥物是非常常見的現(xiàn)象。對(duì)存在活性代謝產(chǎn)物抗菌藥物的生物等效性評(píng)價(jià)，除了選擇適宜的檢測方法外，還應(yīng)注意以下問題。
通常情況下，生物等效性是評(píng)價(jià)試驗(yàn)制劑和參比制劑在藥物吸收速度和程度上的異同，而測定母體藥物是評(píng)價(jià)生物等效性的首選方法。但在有些情況下，如藥物本身是無活性的前體藥物，它在體內(nèi)能快速轉(zhuǎn)化成有活性的代謝物，而療效和毒性主要與此代謝物有關(guān)；另外，由于某種原因，如母體藥物在生物基質(zhì)中不穩(wěn)定或分析方法學(xué)上有困難而不能直接對(duì)母體藥物測定時(shí)，應(yīng)測定代謝物。鑒于藥物在代謝方面存在著基因多態(tài)性，除測定母體藥物外同時(shí)測定對(duì)療效和毒性起重要作用的代謝物，在生物等效性決策中有重要參考價(jià)值，增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)可以降低消費(fèi)者替換使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)。例如，抗病毒藥磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物是強(qiáng)效的選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶，因而在考察其生物等效性時(shí)必須同時(shí)測定奧司他韋及其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
一般認(rèn)為，對(duì)于無首過效應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系的藥物，可用代謝物濃度進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。由于血漿中母體藥物和代謝物濃度遵從雙變量正態(tài)分布，用指定的P值獲得吸收速度常數(shù)，可描繪出線性藥代動(dòng)力學(xué)公式和排泄速率。但應(yīng)指出，對(duì)于有首過效應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)為非線性關(guān)系的抗菌藥物，當(dāng)缺乏藥物吸收及首過效應(yīng)的相關(guān)資料時(shí)，宜采用母體藥物和代謝物共同決定生物等效性評(píng)價(jià)結(jié)果。
但對(duì)多數(shù)藥物而言，代謝物在療效或安全性方面的作用尚不清楚；若同時(shí)考慮母體藥物及代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)資料，當(dāng)二者之一符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而另—種未達(dá)到統(tǒng)計(jì)要求時(shí)，則難以進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)；或者由于藥物在體內(nèi)代謝過程的復(fù)雜性，難以提出一個(gè)統(tǒng)一的原則。因此，目前對(duì)是否需要在生物等效性評(píng)價(jià)中包括代謝物資料，還沒有形成一致性意見，也沒有相關(guān)性指南。建議根據(jù)對(duì)抗菌藥物在體內(nèi)代謝情況的了解及代謝物在療效和安全性方面的作用，特別是在藥物代謝過程中能否形成有毒性代謝物等情況，綜合考慮在等效性研究中是否進(jìn)行代謝物的測定。
二、異構(gòu)體
異構(gòu)體的問題在“抗菌藥物生物等效性試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)和檢測方法”一文中檢測方法里已經(jīng)略加闡述，在這一部分進(jìn)一步進(jìn)行探討。
生物等效性評(píng)價(jià)不僅要確保藥物在化學(xué)上等效，在生物學(xué)上也要盡可能地降低其差異。目前臨床使用的藥物中超過l／4以上的為手性藥物，抗菌藥物可能還要超過這個(gè)比例，其中以單一對(duì)映體上市的藥物很少，多數(shù)藥物是以外消旋體形式被批準(zhǔn)上市。在不同藥物的外消旋體中，其對(duì)映異構(gòu)體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥理活性可能存在顯著差異，使用常規(guī)的非立體專屬性方法評(píng)價(jià)生物等效性難以保證試驗(yàn)制劑與參比制劑真正意義上的等效。例如，不同廠家的產(chǎn)品可出現(xiàn)對(duì)映體特異性的非線性藥代動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致優(yōu)／劣（優(yōu)指療效相對(duì)較好、毒性相對(duì)較低，劣指療效相對(duì)較差、毒性相對(duì)較高）對(duì)映體濃度比值改變；劑型差異、給藥途徑、給藥時(shí)間也會(huì)改變手性藥物中對(duì)映體的釋放速度、吸收和首過消除的特異性，從而改變優(yōu)／劣對(duì)映體比值；在手性前體藥物轉(zhuǎn)化為活性成分過程中，還存在對(duì)映休特異性的藥代動(dòng)力學(xué)差異；遺傳多態(tài)性、飲食、年齡等因素也可影響對(duì)映體特異性藥代動(dòng)力學(xué)，從而改變優(yōu)／劣對(duì)映體比值。
Srinivas NR[1]等首次證明了對(duì)于手性藥物的生物等效性評(píng)價(jià)應(yīng)該使用立體選擇性方法。由于大多數(shù)手性藥物都存在著藥效學(xué)和藥理學(xué)立體選擇性，立體選擇性分析方法比傳統(tǒng)方法有更大的統(tǒng)計(jì)效能。以氧氟沙星為例的許多研究結(jié)果都證實(shí)了這一點(diǎn)。因此建議對(duì)外消旋體藥物的生物等效性研究，應(yīng)首先考慮對(duì)映體藥效學(xué)的特異性，若對(duì)映體藥效的種類和強(qiáng)度均相同（如奧硝唑），則可測定混合濃度(或稱總濃度)；當(dāng)僅有一種起效，或主要由一種對(duì)映體產(chǎn)生藥效時(shí)，則測定活性對(duì)映體；當(dāng)各對(duì)映體有不同療效，或一種對(duì)映體影響另一種對(duì)映休的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，或非活性對(duì)映體轉(zhuǎn)化為活性對(duì)映體時(shí)，則需測定每一種對(duì)映體。
在1992年生物等效性國際會(huì)議的報(bào)告中提出，如果兩種對(duì)映體的絕對(duì)生物利用度和總清除率已有資料證實(shí)無差異，可使用非立體專屬性方法評(píng)價(jià)，否則，應(yīng)使用立體專屬性方法。但在我國，盡管該方法在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)及藥物相互作用研究方面的重要性已被廣泛認(rèn)識(shí)，其在生物等效性研究中的應(yīng)用范圍還不算普遍，其應(yīng)用價(jià)值也存在爭議。
三、食物效應(yīng)問題
食物對(duì)口服藥物的吸收有著廣泛的影響。食物可增加、減少或延緩藥物的吸收。目前的指導(dǎo)原則對(duì)化學(xué)藥物等效性試驗(yàn)中飲食的規(guī)定是這樣的：“受試者的飲食、活動(dòng)都應(yīng)統(tǒng)一。試驗(yàn)前1日和試驗(yàn)期內(nèi)均勿飲用酒類和咖啡類飲料，某些果汁也可能影響藥物代謝；試驗(yàn)前禁食過夜10小時(shí)以上。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用200-250ml溫開水送服；服藥2小時(shí)后方可再飲水，4小時(shí)后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐”?？咕幬锏刃栽囼?yàn)在飲食上的要求與其他藥物基本一致，但在某些方面應(yīng)稍加注意。
（1）飲食對(duì)藥代參數(shù)的影響：如脂肪類飲食可以促進(jìn)抗病毒藥更昔洛韋的口服吸收，可使該藥的AUC值增加20％以上。奶制品可使諾氟沙星的AUC減少 45％—58％，Cmax降低51％—54％；使環(huán)丙沙星的Cmax降低 36％—47％，AUC減少33％—36％。因此，應(yīng)當(dāng)充分了解飲食種類對(duì)抗菌藥物藥代參數(shù)可能產(chǎn)生的影響，避免導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果上的偏差。
（2）飲食對(duì)測定方法的影響：如在用微生物法測定抗菌藥物血濃度的試驗(yàn)中，如菜肴中食用了含有大蒜、洋蔥、蒜苗等蔬菜，將會(huì)改變進(jìn)餐后所采血樣的藥物抑菌圈的大小而影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。故應(yīng)用微生物法時(shí)，應(yīng)避免食用這些有潛在抑菌能力的食物。
結(jié)論：生物等效性試驗(yàn)的最終目的是為了保證藥物在臨床上具有良好的互換性，抗菌藥物有其自身的PK/PD特點(diǎn)。因此，在抗菌藥物生物等效性試驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)時(shí)刻謹(jǐn)記這個(gè)目的，并緊扣其PK/PD特點(diǎn)，在試驗(yàn)中科學(xué)設(shè)計(jì)，以使試驗(yàn)結(jié)論具有充分的客觀性和科學(xué)性，并能夠經(jīng)得起臨床應(yīng)用的檢驗(yàn)。
本文僅代表個(gè)人的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，而非藥品審評(píng)的管理要求。
參考文獻(xiàn)：
[1] Srinivas NR, Barr WH, Shyu WC, et al. Bioequivalence of two tablet formulations of nadolol using single and multiple dose data: assessment using stereospecific and nonstereospecific assays. J Pharm Sci. 1996; 85(3):299-303.
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