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CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。

這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識(shí)別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)耄@樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號(hào)產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號(hào)如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。

近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也被用來治療實(shí)體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間。基于此，針對(duì)CAR-T細(xì)胞療法取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番盤點(diǎn)，以饗讀者。

1.Nat Med：新型CAR-T細(xì)胞療法有望治療B-ALL白血病

doi:10.1038/nm.4441

圖片來自iStock/Dr_Microbe。

在一項(xiàng)新的研究中，研究人員在I期臨床試驗(yàn)中以患上治療抵抗性的B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血?。˙ cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）的病人為實(shí)驗(yàn)對(duì)象測(cè)試了一種利用嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）T細(xì)胞技術(shù)的新型細(xì)胞療法。他們成功地治療了對(duì)之前的一種CAR-T細(xì)胞免疫療法產(chǎn)生抵抗性的B-ALL。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月20日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy”。

這種細(xì)胞療法涉及從病人體內(nèi)提取數(shù)百萬個(gè)T細(xì)胞，對(duì)它們進(jìn)行基因改造，使它們能夠消滅惡性癌細(xì)胞，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這種基因改造在T細(xì)胞表面上引入一種嵌合抗原受體，這種嵌合抗原受體靶向在來自白血病和淋巴瘤的癌細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的一種特異性的蛋白分子。如今，來自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的研究人員設(shè)計(jì)出一種新型的靶向一種被稱作CD22的表面分子的CAR-T細(xì)胞療法。

這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)招募了21名患上B-ALL的兒童和年輕人（年齡在7歲～30歲），這些病人已出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，或者對(duì)之前的療法未作出反應(yīng)。在這些病人當(dāng)中，有15人也已接受靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，但是未取得明顯的改善。這些病人被給予不同劑量的這種新型的靶向CD22的CAR-T細(xì)胞療法。在接受最低劑量治療的6名病人當(dāng)中，有1人在治療后實(shí)現(xiàn)完全緩解。在接受較高劑量的病人當(dāng)中，73%的人實(shí)現(xiàn)緩解。盡管少數(shù)病人在接受這種療法高達(dá)21個(gè)月后仍然保持完全緩解，但是大多數(shù)病人出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

2.改良型抗CD19 CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)治療有效率達(dá)70%

近日，腫瘤免疫治療專家、美國(guó)南加州大學(xué)教授陳思毅在第二屆中美腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)高峰論壇（2017年11月01日至03日在天津舉辦）上，報(bào)告了與北京馬力喏生物科技有限公司合作研發(fā)的改良型抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該改良型抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療有效率達(dá)到70%，在高劑量組有效率達(dá)到約80%，其中完全緩解（CR）率達(dá)到55%，并且療效持久。

該細(xì)胞具有強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，但細(xì)胞增殖溫和，從而有緩慢及持久的腫瘤殺傷特性。通過與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤治療權(quán)威專家朱軍教授團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)行了該細(xì)胞治療淋巴瘤的臨床試驗(yàn)。接受該細(xì)胞治療的25例患者，均為至少接受過兩種系統(tǒng)方案治療后復(fù)發(fā)、難治B細(xì)胞淋巴瘤，其中只有3例患者出現(xiàn)低熱反應(yīng)，沒有發(fā)生一例嚴(yán)重不良反應(yīng)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）及神經(jīng)毒性不良反應(yīng)。同時(shí)，臨床研究檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，大量回輸?shù)母牧夹涂笴D19 CAR-T細(xì)胞在病人體內(nèi)成為記憶CAR-T細(xì)胞，能安全及有效地治療淋巴瘤病人。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科副主任宋玉琴及副主任醫(yī)師應(yīng)志濤介紹，臨床研究檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該改良型的抗CD19 CAR-T細(xì)胞在病人體內(nèi)大量擴(kuò)增，出現(xiàn)在回輸后12天左右。這種緩慢及持續(xù)的擴(kuò)增，反應(yīng)較溫和、平緩，避免了猛烈的細(xì)胞因子釋放，同時(shí)有持久療效。相比之下國(guó)外臨床試驗(yàn)中，抗CD19 CAR-T細(xì)胞回輸患者體內(nèi)后3-4天即大規(guī)模擴(kuò)增，導(dǎo)致治療反應(yīng)過于猛烈，大量腫瘤細(xì)胞破裂，釋放細(xì)胞內(nèi)容物，容易出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴及神經(jīng)毒性。

3.異體CAR-T療法UCART123拓展AML和BPDCN治療適應(yīng)癥臨床研究獲FDA支持

新聞來源：FDA Lifts Clinical Hold on Cellectis Phase 1 Clinical Trials with UCART123 in AML and BPDCN

11月6日，致力于異體CAR-T療法開發(fā)的Cellectis公司宣布，F(xiàn)DA允許在研CAR-T療法UCART123的臨床試驗(yàn)繼續(xù)開展，同時(shí)還擴(kuò)展了該療法治療急性骨髓性白血?。ˋML）以及母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）的臨床試驗(yàn)。

UCART123是一款區(qū)別于傳統(tǒng)自體CAR-T療法的通用型CAR-T療法。在傳統(tǒng)CAR-T療法中，研發(fā)人員首先需要從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，插入嵌合抗原受體（CAR），使T細(xì)胞針對(duì)癌細(xì)胞上的特定抗原，再將這些改造后的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)達(dá)到治療癌癥的目的。而通用型CAR-T療法則可以對(duì)異體T細(xì)胞進(jìn)行提前制備，具有隨時(shí)可以實(shí)現(xiàn)治療的優(yōu)勢(shì)。UCART123可以特異性靶向AML以及BPDCN癌細(xì)胞表面上普遍表達(dá)的CD123抗原。該療法已于今年2月，成為首款FDA批準(zhǔn)的進(jìn)入臨床試驗(yàn)的通用型CAR-T療法。

與傳統(tǒng)的CAR-T療法一樣，UCART123也具有安全隱患。在臨床試驗(yàn)開展的過程中，出現(xiàn)一名患者死亡事件，F(xiàn)DA在9月4日暫停了這項(xiàng)試驗(yàn)，要求Cellectis在安全性上重新設(shè)計(jì)。在和FDA進(jìn)行討論后，Cellectis決定對(duì)目前UCART123的臨床1期試驗(yàn)進(jìn)行以下改動(dòng)：（1）降低UCART123細(xì)胞數(shù)量至每公斤62500個(gè)；（2）降低環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）的用量至每天每平方米750毫克，持續(xù)3天。每日最高劑量不超過1.33克；（3）在UCART123細(xì)胞輸注當(dāng)天引入特定標(biāo)準(zhǔn)，包括沒有在淋巴細(xì)胞清除后發(fā)生新的不受控的感染，沒有發(fā)熱，只使用替換劑量的糖皮質(zhì)激素，沒有器官出現(xiàn)功能障礙；（4）確保每種治療方案接下來的3名患者年齡都低于65歲；（5）確保接下來的患者招募是AML123與ABC123兩種方案交錯(cuò)進(jìn)行，兩項(xiàng)研究的患者招募間隔應(yīng)不小于28天。

4.重磅！第二款CAR-T療法今日獲批！

新聞來源：FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma

今日（2017年10月18日），美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)了Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）上市，治療罹患特定類型的大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。這些患者曾接受了至少兩次其他治療，但沒有出現(xiàn)緩解，或是疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)。值得一提的是，這是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款針對(duì)特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法，也是第二款獲批的CAR-T療法。

在一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)中，超過100名成人患者接受了Yescarta的治療，并展現(xiàn)了令人振奮的療效——研究人員發(fā)現(xiàn)，Yescarta帶來的完全緩解率（CR）可達(dá)到51%！基于它的出色療效，美國(guó)FDA曾授予它孤兒藥資格，突破性療法認(rèn)定，以及優(yōu)先審評(píng)資格。今日，Yescarta為患者帶來的治療潛力也使美國(guó)FDA對(duì)其上市亮了綠燈。

“今日標(biāo)志著這一全新療法開發(fā)道路上的又一座里程碑。在短短的幾十年里，基因療法從充滿潛力的概念，變成了可實(shí)際操作的方案，治療難治而致命的癌癥，”美國(guó)FDA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士說道：“這一批準(zhǔn)彰顯了這一新藥領(lǐng)域的持續(xù)動(dòng)力。我們承諾將支持和加速這類產(chǎn)品的開發(fā)。不久后，我們將公布詳細(xì)的政策，介紹我們將如何支持基于細(xì)胞的醫(yī)藥開發(fā)。這個(gè)政策也將解釋我們會(huì)如何在突破性的CAR-T細(xì)胞療法和其他基因療法中應(yīng)用我們的加速項(xiàng)目。我們將繼續(xù)支持基于這些新科學(xué)平臺(tái)的安全有效療法的高效開發(fā)。”

5.Cancer Discov：新發(fā)現(xiàn)有望減少CAR-T療法副作用

doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698

盡管癌癥研究者們因最近諾華CAR-T療法Kymriah獲得FDA批準(zhǔn)而感到興奮，但是對(duì)于其副作用的擔(dān)憂依然困擾著學(xué)界。在諾華的這一療法以及其它類似療法的臨床試驗(yàn)中，一些患者發(fā)生了稱為細(xì)胞因子釋放綜合征的危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)，還有一部分患者發(fā)生神經(jīng)毒性。這些副作用嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。近期，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心（Fred Hutch）的研究人員表示，他們發(fā)現(xiàn)了與細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性相關(guān)的生物標(biāo)志物，并且他們建立了算法來預(yù)測(cè)這些副作用的危險(xiǎn)程度。他們的研究發(fā)表在近一期的《Cancer Discovery》雜志上。

為了發(fā)現(xiàn)副作用的生物標(biāo)志物，這些研究人員緊密跟蹤了參與該中心開發(fā)的CAR-T試驗(yàn)的133例患者，該試驗(yàn)療法目標(biāo)是治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴細(xì)胞白血病。他們記錄了癥狀發(fā)生時(shí)間和緩解路徑，并進(jìn)行了詳細(xì)的病理檢查和成像。大多數(shù)患者發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征，多數(shù)自動(dòng)緩解，但有10名患者出現(xiàn)了嚴(yán)重癥狀。

患有嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放或神經(jīng)毒性的患者的一個(gè)特征是其血管內(nèi)壁中的內(nèi)皮細(xì)胞變得過度活化。這使研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，內(nèi)皮激活生物標(biāo)志物的檢測(cè)可以幫助識(shí)別發(fā)生嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)最高的CAR-T治療患者。

這些研究人員明確了預(yù)測(cè)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的兩個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)燒至少38.9攝氏度（102華氏度）和高水平的免疫相關(guān)細(xì)胞因子MCP-1。研究人員說，同時(shí)具有高水平的細(xì)胞因子IL-6的患者發(fā)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)也增加。他們認(rèn)為，大多數(shù)神經(jīng)毒性病例發(fā)生前都伴有細(xì)胞因子釋放綜合征，盡管需要更多的研究來確定兩者之間的聯(lián)系。

6.PLoS Pathog：利用CAR-T細(xì)胞療法有望抵抗HIV感染

doi:10.1371/journal.ppat.1006613

圖片來自NIAID。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)之前的一項(xiàng)嘗試進(jìn)行改進(jìn)，開發(fā)出一種可能潛在地被用來對(duì)病人自身的免疫系統(tǒng)細(xì)胞進(jìn)行基因改造來抵抗HIV的新策略。這一方法在小鼠和體外培養(yǎng)的人細(xì)胞中表現(xiàn)出益處。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月12日發(fā)表在PLoS Pathogens期刊上，論文標(biāo)題為“Supraphysiologic control over HIV-1 replication mediated by CD8 T cells expressing a re-engineered CD4-based chimeric antigen receptor”。

在過去，人們多次嘗試著對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造來抵抗HIV，這其中就包括一種接受過臨床測(cè)試的方法。然而，迄今為止，還沒有一種方法足夠成功地得到廣泛的應(yīng)用。如今，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院博士生Rachel Leibman和同事們開展的一項(xiàng)新的嘗試有成功的希望。

這項(xiàng)新的技術(shù)建立在這種早前的接受過臨床試驗(yàn)的方法的基礎(chǔ)之上。這種早前的方法依賴于嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)，即一種合成蛋白，當(dāng)將它導(dǎo)入到T細(xì)胞中時(shí)，會(huì)允許它們更加有效地抵抗特定的敵人。在治療時(shí)，從一名病人血液中提取出的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中接受基因改造，從而表達(dá)HIV特異性的CAR，隨后將它們灌注回這名病人體內(nèi)來抵抗這種病毒。(其他的基于CAR的技術(shù)成功地增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)一些癌細(xì)胞發(fā)起的攻擊。)

利用CAR技術(shù)近期取得的進(jìn)展，Leibman和她的同事們對(duì)這種之前接受過臨床測(cè)試的CAR蛋白(即初始CAR)進(jìn)行改進(jìn)。這種蛋白由幾個(gè)不同的片段組成，為此，他們系統(tǒng)性地逐一地調(diào)整這種蛋白，以優(yōu)化它們的性能。他們發(fā)現(xiàn)表達(dá)這種新型CAR的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中阻止病毒在人細(xì)胞間擴(kuò)散的效率比表達(dá)初始CAR的T細(xì)胞增加了50倍以上。

這些研究人員也在感染上HIV的小鼠體內(nèi)測(cè)試了這種新型CAR。他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過基因改造表達(dá)這種新型CAR的小鼠T細(xì)胞能夠讓這些小鼠體內(nèi)的其他T細(xì)胞免受HIV攻擊和剔除。在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的小鼠中，在這種治療停止后，這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞延緩這種病毒反彈。

7.CAR-T療法又致患者死亡 Cellectis公司臨床研究被FDA暫停

9月4日，法國(guó)專注于同種異體CAR-T細(xì)胞療法（UCART）開發(fā)的生物公司Cellectis表示，公司收到了來自美國(guó)FDA要求細(xì)胞療法UCART123正在進(jìn)行的臨床1期研究暫停的通知，正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)分別屬于用于急性髓細(xì)胞白血病（AML）和母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹狀突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）的治療。

這次予以臨床試驗(yàn)暫停是由于Cellectis用于BPDCN治療的臨床試驗(yàn)（ABC研究）中出現(xiàn)了1例患者死亡事件。這是一位BPDCN研究中的首個(gè)接受治療的78歲的男性患者，之前曾接受過一種療法，該位患者的疾病屬于復(fù)發(fā)性/難治性BPDCN，骨髓中出現(xiàn)了30%的母細(xì)胞并伴有經(jīng)活檢證實(shí)的皮膚病變。他所接受的預(yù)處理方案為：30mg/m2/天的氟達(dá)拉濱給藥4天，1g/m2/天的環(huán)磷酰胺給藥3天。在2017年8月16號(hào)（Day 0），這位患者接受了6.25x105 UCART123細(xì)胞/Kg的治療，這是試驗(yàn)方案設(shè)定的首個(gè)劑量水平，該劑量沒有并發(fā)癥情況。在接受治療第5天時(shí)，這位患者出現(xiàn)了2級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）以及3級(jí)的肺部感染，這些癥狀均在接受了tocilizumab首次給藥和抗感染治療（廣譜靜脈注射用抗生素）后而改善。在治療第8天時(shí)，這位患者又出現(xiàn)了級(jí)別為5級(jí)的CRS連同4級(jí)的毛細(xì)血管漏綜合征，雖然接受了糖皮質(zhì)激素和2倍tociluzumab給藥以及給予加強(qiáng)護(hù)理，該患者仍在治療第9天死亡。

Cellectis目前正在同臨床研究人員以及FDA進(jìn)行緊密溝通，以期通過修改試驗(yàn)方案（包括降低UCART123的劑量）來恢復(fù)試驗(yàn)的重新開始。

8.NEJM：報(bào)道CAR-T細(xì)胞可穿透血腦和血睪屏障殺傷腫瘤細(xì)胞，凸顯比傳統(tǒng)藥物更大的優(yōu)勢(shì)

doi:10.1056/NEJMc1704610

近期，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道了一例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的患者在接受CAR-T細(xì)胞(JCAR017)治療后的臨床結(jié)果。

患者達(dá)到了完全緩解，并持續(xù)緩解12個(gè)月。同時(shí)在患者的腦脊液中檢測(cè)到CD19 CAR-T細(xì)胞的存在，表明這些細(xì)胞具備穿透血腦屏障的能力。除此之外，在患者腫瘤回歸(出現(xiàn)復(fù)發(fā)性病灶）時(shí)發(fā)生了CAR-T細(xì)胞的顯著擴(kuò)增，表明對(duì)CAR-T細(xì)胞再次活化的機(jī)制研究可能會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的療效。

而研究人員普遍認(rèn)為CAR-T細(xì)胞穿透血腦屏障后在腦髓液中引起的二次激活，正是導(dǎo)致腦水腫的主要原因。但使用以4-1BB為共刺激結(jié)構(gòu)域的JCAR017的臨床試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)腦水腫案例。相比較而言，該公司以CD28為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品JCAR015，曾經(jīng)因?yàn)槎嗬X水腫死亡而終止臨床試驗(yàn)。

對(duì)此，相關(guān)研究人員表示，如果在遭遇可能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL，俗稱腦白)病人時(shí)，CD28zCAR由于其本身相對(duì)強(qiáng)烈的迅速擴(kuò)增能力，以及其他未知原因，仍然有可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的大量白細(xì)胞被迅速裂解，從而形成腦部水腫，一旦強(qiáng)度超出了醫(yī)生的處理能力，就會(huì)容易發(fā)生病人死亡的嚴(yán)重意外。

9.Leukemia：廣州生物院在CAR T細(xì)胞免疫治療研究上取得新進(jìn)展

doi:10.1038/leu.2017.249

近日，白血病領(lǐng)域權(quán)威雜志Leukemia在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬課題組的最新研究成果。該研究構(gòu)建了包含TLR2共刺激信號(hào)的第三代嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）分子，并證明了TLR2共刺激信號(hào)提高了CAR T細(xì)胞殺傷腫瘤的功能。這一研究為天然免疫和適應(yīng)性免疫在CAR T細(xì)胞治療中的聯(lián)合效應(yīng)提供了理論基礎(chǔ)，并開拓了CAR分子設(shè)計(jì)的新思路。該成果是博士研究生賴允鑫、魏新茹等在導(dǎo)師李鵬指導(dǎo)下完成的。

天然免疫和適應(yīng)性免疫的相互作用是人體免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能的重要模式。為了在CAR分子中借鑒和模擬這一模式，該研究將天然免疫系統(tǒng)的重要受體TLR2的胞內(nèi)信號(hào)傳遞結(jié)構(gòu)域引入到CAR分子中，構(gòu)建了包含TLR2的CAR分子1928zT2和m28zT2，分別針對(duì)表達(dá)CD19的B細(xì)胞白血病和表達(dá)mesothelin的實(shí)體瘤。體外結(jié)果表明，TLR2的加入促進(jìn)了CAR T細(xì)胞針對(duì)白血病細(xì)胞和實(shí)體瘤細(xì)胞的殺傷，以及抗原誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL2，IFN-g和GM-CSF的分泌。通過免疫缺陷小鼠構(gòu)建的人源化異種移植（PDX）模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，帶TLR2的1928zT2 T細(xì)胞比1928z T細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷白血病細(xì)胞作用和分泌細(xì)胞因子功能，并促進(jìn)B細(xì)胞白血病PDX小鼠的存活；同樣的，帶TLR2的m28zT2 T細(xì)胞也比m28z T細(xì)胞具有更強(qiáng)的體內(nèi)殺傷肺癌細(xì)胞系的功能。機(jī)制研究中，該研究應(yīng)用RNA-seq比較了TLR2加入后CAR T細(xì)胞在抗原刺激或不刺激的情況下基因表達(dá)情況，結(jié)果表明TLR2能上調(diào)的基因與細(xì)胞黏附與遷移有關(guān)，體外細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)也表明TLR2能增強(qiáng)CAR T細(xì)胞的遷移能力。

CAR T細(xì)胞的潛在毒性是臨床應(yīng)用的主要障礙之一，TLR2的加入增強(qiáng)了CAR T的殺傷功能，但也可能提高CAR T細(xì)胞的毒性。為了驗(yàn)證含TLR2的1928zT2 T細(xì)胞在人體內(nèi)是否安全有效，該研究還在一名B細(xì)胞急性白血病患者身上進(jìn)行了臨床試驗(yàn)：將5e4/kg低劑量的1928zT2 T細(xì)胞回輸患者后，患者迅速產(chǎn)生了應(yīng)答，并在20天左右獲得了白血病細(xì)胞的清除，在51天時(shí)檢測(cè)結(jié)果顯示為完全緩解。因此，臨床結(jié)果表明TLR2加入CAR分子這一設(shè)計(jì)是安全有效的。

10.Nat Commun：納米技術(shù)與精準(zhǔn)醫(yī)療為腫瘤免疫療法提供新的助力

doi:10.1038/s41467-017-00505-8

一項(xiàng)新的生物醫(yī)學(xué)工具能夠利用納米顆粒運(yùn)送基因到達(dá)靶細(xì)胞中，從而方便解決多種疾病，包括癌癥、糖尿病以及HIV，這種方法相比傳統(tǒng)的治療手段更加快速、廉價(jià)以及便捷。這一工具是由來自Fred Hutchinson癌癥中心的研究者們開發(fā)出的。相關(guān)的前臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Nature Communications》雜志上。

Matthias Stephan等人開發(fā)的這種基于納米顆粒的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，能夠擴(kuò)大mRNA的治療潛能，即能夠?qū)NA直接運(yùn)送到機(jī)體的細(xì)胞中，從而指導(dǎo)機(jī)體編碼蛋白質(zhì)抵抗疾病的發(fā)生。通過運(yùn)送mRNA進(jìn)行遺傳調(diào)控，能夠起到短期范圍內(nèi)的基因表達(dá)特征的改變，這種方式不會(huì)改變細(xì)胞中原有的遺傳信息，從而避免對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不可避免的影響。

Stephan等人利用三個(gè)例子證明其技術(shù)的可靠性：（1）利用納米顆粒攜帶T細(xì)胞基因編輯工具，從而對(duì)天然的T細(xì)胞受體進(jìn)行改造，之后將其與編碼"嵌合抗原受體（CAR）"的基因聯(lián)合使用，從而使改造后的T細(xì)胞能夠靶向腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊；（2）納米顆粒攜帶能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞復(fù)制的mRNA，從而加快造血干細(xì)胞增殖的速率，并且通過骨髓移植的方式替換體內(nèi)原有的癌細(xì)胞；（3）納米顆粒攜帶能夠改造CAR-T細(xì)胞的mRNA以及foxo1mRNA，從而使得抗癌T細(xì)胞產(chǎn)生"記憶"能力，最終形成長(zhǎng)期的抗癌屬性。

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