當(dāng)前大多數(shù)的抗癌藥物都是靶向腫瘤細(xì)胞中的DNA或蛋白質(zhì)，而來自加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家們在一項新研究發(fā)現(xiàn)中揭示出了一套全新的潛在靶點：DNA和蛋白質(zhì)之間的RNA中介物。研究結(jié)果發(fā)表在4月6日的《自然》(Nature)雜志上。
信使RNA(mRNA)是制造蛋白質(zhì)的藍(lán)圖。mRNA在細(xì)胞核中生成，然后穿梭進入到細(xì)胞質(zhì)中連接上蛋白質(zhì)生成機器——核糖體。大多數(shù)科學(xué)家都認(rèn)為，除了獨特的序列，這些mRNA分子很普通，少有可作為靶向藥物致命靶點的顯著特征。
加州大學(xué)伯克利分校分子和細(xì)胞生物學(xué)教授Jamie Cate，與博士后研究人員Amy Lee和Philip Kranzusch發(fā)現(xiàn)，有一小組的mRNAs攜帶了獨特的標(biāo)記，這其中大多數(shù)的mRNAs編碼了與癌癥相關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)。這些短RNA標(biāo)記結(jié)合了在核糖體處調(diào)控翻譯的eIF3蛋白，這使得結(jié)合位點成為了一個有前景的靶點。
Cate說：“我們發(fā)現(xiàn)了在基因翻譯為蛋白質(zhì)這一步中，人類細(xì)胞控制癌基因表達(dá)的一種新方式。這項研究表明你可以潛在靶向它們的標(biāo)記與eIF3結(jié)合的這些mRNA。這是一些全新的靶點，我們可以嘗試生成一些新的小分子來破壞或是穩(wěn)定這些互作，通過這樣的方式來控制細(xì)胞的生長。”
在細(xì)胞的1萬多種mRNAs中占據(jù)不到500種，這些標(biāo)記mRNAs似乎非常特別，它們攜帶了有關(guān)一些特異蛋白質(zhì)的信息，在細(xì)胞中這些蛋白質(zhì)的水平必須維持精細(xì)平衡，才能避免細(xì)胞生長之類的過程陷入超速，這有可能會導(dǎo)致癌癥。
令人驚訝的是，其中的一些標(biāo)記開啟了mRNA翻譯為蛋白質(zhì)的過程，而另一些則關(guān)閉了這一過程。
Cate說：“我們的新研究結(jié)果表明，在蛋白質(zhì)生成前一些關(guān)鍵的致癌基因受到了抑制。這一從前未知的新控制步驟可以作為新抗癌藥物的一個極好的靶標(biāo)。”
“另一方面，一些開啟翻譯的的標(biāo)記激活了當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)過量表達(dá)時會致癌的一些基因。也可以采用一些新的抗癌藥物來靶向這些標(biāo)記阻斷這一激活過程。”
mRNA，DNA和核糖體之間的信使
我們的基因定位在細(xì)胞核中，而生成蛋白質(zhì)的機器則存在于細(xì)胞質(zhì)中，mRNA是兩者之間的信使。所有的基因DNA被轉(zhuǎn)錄為RNA，然后再剪除掉一些無功能的片段就生成了mRNA。mRNA隨后從細(xì)胞核中出來穿梭進入到細(xì)胞質(zhì)中，在那里一個起始復(fù)合物會附著到mRNA上，護送它到達(dá)核糖體處。核糖體讀取mRNA中的核酸序列，吐出氨基酸序列：即蛋白質(zhì)(延伸閱讀：Cell揭示遺傳密碼中的隱秘信息 )。
Cate 說：“細(xì)胞知道何時何地啟動蛋白質(zhì)合成，如果細(xì)胞的這一能力出現(xiàn)異常，你將有罹患癌癥的風(fēng)險，因為你的蛋白質(zhì)合成會失去控制。蛋白質(zhì)會在不應(yīng)該的時候活化，過度刺激細(xì)胞。”
eIF3蛋白是這一起始復(fù)合物的一個組成元件，它自身是由13個蛋白質(zhì)亞基構(gòu)成。人們已經(jīng)知道，除了穩(wěn)定起始復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，eIF3還調(diào)控了mRNA翻譯為蛋白質(zhì)的過程。eIF3過表達(dá)也與一些乳腺癌、前列腺癌和食道癌相關(guān)聯(lián)。
Lee說：“由于eIF3包含了一個大蛋白質(zhì)復(fù)合物，我認(rèn)為它能夠驅(qū)動多種功能。這項研究著實強調(diào)了它并非只是一個支架因子，還是一個翻譯的主控因子。”
Lee將目標(biāo)對準(zhǔn)了結(jié)合eIF3的mRNAs，找到一種方法在典型人類細(xì)胞的1萬多種mRNAs中篩選出了它們，并測序了整套mRNAs尋找了eIF3的結(jié)合位點。她發(fā)現(xiàn)479種mRNAS(約占細(xì)胞中3%的mRNAs)結(jié)合了eIF3，其中許多似乎在細(xì)胞中發(fā)揮了相似的作用。
Lee說：“當(dāng)我們檢測這些mRNAs的生物學(xué)功能時，我們看到焦點集中在一些癌癥中失調(diào)的過程上。這些過程涉及了細(xì)胞周期、細(xì)胞骨架、程序性死亡(凋亡)，以及細(xì)胞生長和分化。”
“從治療上看，人們可以篩查癌組織中的eIF3表達(dá)增高情況，然后靶向我們鑒別的受到eIF3調(diào)控的一些信號通路。”
事實上，Lee證實了她可以調(diào)整兩個癌癥相關(guān)基因的mRNA，來阻止細(xì)胞變得具有侵襲性。這兩個基因都控制了細(xì)胞生長。
Cate說：“我們證實，我們可以通過操控這些互作抑制侵襲性生長，因此顯然這為通向另一個層次的潛在抗癌療法，靶向這些RNA結(jié)合區(qū)域開啟了大門。”
