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中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)與美國(guó)密歇根大學(xué)心血管研究中心陳育慶教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)合作，首次將鋅指核酸酶基因打靶技術(shù)應(yīng)用于豬內(nèi)源性基因敲除研究，成功敲除了豬內(nèi)源性PPARγ基因。此研究在世界上首次建立了對(duì)糖尿病和心血管并發(fā)癥的研究有重要應(yīng)用價(jià)值的PPARγ基因敲除豬模型。研究成果于2011年4月19日在線發(fā)表于國(guó)際著名期刊《細(xì)胞研究》 Cell Research 上。

目前，敲除大動(dòng)物的內(nèi)源性基因只有通過(guò)體細(xì)胞基因敲除結(jié)合克隆技術(shù)才能夠?qū)崿F(xiàn)。由于體細(xì)胞基因敲除效率極低，導(dǎo)致通過(guò)克隆技術(shù)獲得敲除基因的大動(dòng)物模型難度極大、效率極低。鋅指核酸酶是一種可在DNA特定位置產(chǎn)生雙鏈斷裂的工程蛋白。此前，在一些低等動(dòng)物的研究證明，鋅指核酸酶技術(shù)可極大地提高基因敲除效率，曾被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)為2009年生命科學(xué)領(lǐng)域十大創(chuàng)新技術(shù)之一。但在大動(dòng)物中，該技術(shù)途徑一直沒(méi)有成功。此次研究中，研究者將鋅指核酸酶技術(shù)應(yīng)用于豬體細(xì)胞的基因敲除，使體細(xì)胞基因敲除的效率由原來(lái)的10-6提高到大于4%，并結(jié)合克隆技術(shù)成功獲得了2頭PPARγ基因敲除豬，首次實(shí)現(xiàn)了該技術(shù)在大動(dòng)物內(nèi)源性基因敲除中的應(yīng)用。該研究不僅建立了高效的基因敲除豬制作技術(shù)平臺(tái)，也為其它缺乏胚胎干細(xì)胞系的大動(dòng)物的基因敲除提供了可靠的技術(shù)手段。

噻唑烷二酮類藥物（例如文迪雅）是胰島素增敏劑，用于治療2型糖尿病，2006年曾經(jīng)是臨床上銷售額最大的治療糖尿病的藥物。PPARγ是噻唑烷二酮類藥物的靶點(diǎn)?？茖W(xué)家們利用小鼠的研究結(jié)果表明噻唑烷二酮類藥物在治療糖尿病的同時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)也有保護(hù)作用，但由于小鼠心血管系統(tǒng)與人類相差甚遠(yuǎn)，使得小鼠的研究結(jié)果與近年臨床上觀察到的病人心臟毒副作用不一致。因此，科學(xué)家們急需建立與人類更為接近的大動(dòng)物模型來(lái)研究糖尿病及其心血管并發(fā)癥。由于豬的心血管系統(tǒng)與人類接近，是理想的研究糖尿病和心血管疾病的動(dòng)物模型，中美雙方科學(xué)家合作在世界上首次得到內(nèi)源性基因敲除的豬模型，將為科學(xué)家們系統(tǒng)性地探索噻唑烷二酮類藥物的心血管副作用，以及開(kāi)發(fā)新型的PPARg藥物提供新的研究平臺(tái)。

推薦原文出處：

Cell Research  DOI： doi:10.1038/cr.2011.70

Generation of PPARγ mono-allelic knockout pigs via zinc-finger nucleases and nuclear transfer cloning

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