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中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院宋爾衛(wèi)教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組在國(guó)家杰出青年基金（30525022）等項(xiàng)目資助下，對(duì)調(diào)控乳腺癌干細(xì)胞特性的小分子RNA的功能研究，目前取得長(zhǎng)足進(jìn)展，其題目為“Let-7 調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞自我更新和成瘤性”的論文已在“Cell”雜志上發(fā)表（DOI10.1016/j.cell.2007.10.054,131:1-15, 2007）。中山大學(xué)是第一完成單位，宋爾衛(wèi)教授是通訊作者，本文第一作者于風(fēng)燕是宋爾衛(wèi)教授的博士研究生。該課題組首次提出低劑量的化療壓力可以富集乳腺癌干細(xì)胞，為乳腺癌干細(xì)胞的研究奠定了一個(gè)良好的模型；同時(shí)采用芯片技術(shù)以及各種分子生物學(xué)技術(shù)，闡明了乳腺癌腫瘤干細(xì)胞“干性”的分子調(diào)控機(jī)制，為其分子靶向治療奠定了基礎(chǔ)，是腫瘤基礎(chǔ)理論領(lǐng)域的重要突破。

腫瘤（癌）干細(xì)胞學(xué)說(shuō)是一門(mén)新近發(fā)展起來(lái)的理論，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為腫瘤組織中的癌細(xì)胞的生物學(xué)特性不盡相同，即腫瘤組織內(nèi)的細(xì)胞本身具有異質(zhì)性，其中有一小群細(xì)胞數(shù)目極其稀少,分化緩慢，但其成瘤能力較強(qiáng), 多具有與干細(xì)胞相似的自我更新能力和一定的分化潛能，并表達(dá)某些正常干細(xì)胞相同的細(xì)胞標(biāo)記蛋白。因此，這些數(shù)目極少但具有很強(qiáng)腫瘤形成能力的細(xì)胞被學(xué)者稱為癌干細(xì)胞(Cancer Stem Cells，CSCs)或腫瘤起源（驅(qū)動(dòng)、發(fā)生）細(xì)胞(tumor-initiating cells, T-IC)；這些T-IC逐漸快速分化形成早期前體細(xì)胞（early precoursor cells, EPC）和分化的腫瘤細(xì)胞。目前研究認(rèn)為只有少數(shù)T-IC進(jìn)入細(xì)胞周期，而多數(shù)T-IC處于靜止?fàn)顟B(tài)，故T-IC對(duì)常規(guī)的化療藥物并不敏感。因此，現(xiàn)有的物理、化學(xué)藥物治療手段所針對(duì)的是大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤中少數(shù)的T-IC無(wú)法達(dá)到最有效的殺滅效果，不能防止惡性腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，而腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。 T-IC被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展與維持的基礎(chǔ)，與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的抵抗有關(guān)。對(duì)腫瘤干細(xì)胞的研究是腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，從T-IC角度研究抗腫瘤的真正靶標(biāo)、針對(duì)腫瘤細(xì)胞群的生物學(xué)特性制訂治療方案具有重要意義。

到目前為止，學(xué)者們已成功的從造血系統(tǒng)惡性腫瘤、腦腫瘤、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌和結(jié)腸癌中分離鑒定了T-IC。國(guó)家自然科學(xué)基金委自2002年開(kāi)始資助有關(guān)腫瘤干細(xì)胞的課題，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)共資助62項(xiàng)，其中以膠質(zhì)瘤為代表的腦腫瘤干細(xì)胞研究最多共20項(xiàng)，白血病和乳腺癌各6項(xiàng)，肝癌5項(xiàng)，此外胃癌、胰腺癌、食管癌、口腔癌、腎癌等泌尿系腫瘤、皮膚癌、肺癌等也有資助。說(shuō)明我國(guó)該方面的研究已經(jīng)起步，期望近期有較好的進(jìn)展。

雖然有關(guān)T-IC的研究發(fā)展迅速，但是這一年輕的研究領(lǐng)域尚有許多有待解決的問(wèn)題。首先是腫瘤干細(xì)胞研究的瓶頸問(wèn)題，即如何篩選和富集腫瘤干細(xì)胞，更重要的是如何闡明調(diào)控腫瘤干細(xì)胞起源和特性的分子調(diào)控機(jī)制，及其與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥的關(guān)系，并在這些理論研究的基礎(chǔ)上，研發(fā)靶向腫瘤干細(xì)胞治療惡性腫瘤的新方法，研究針對(duì)腫瘤細(xì)胞群的生物學(xué)特性制訂治療方案。

為探討抗腫瘤化學(xué)治療是否能富集乳腺癌干細(xì)胞，宋爾衛(wèi)課題組首先從臨床病人的組織標(biāo)本入手，證實(shí)接受化療的I°乳腺癌患者組所分離的腫瘤細(xì)胞的自我更新能力顯著高于未化療的乳腺癌患者組，其形成球囊的能力差異是14倍，從乳腺癌接受化療患者中分離的腫瘤細(xì)胞74%為乳腺T-IC（CD44+CD24-/low），而未接受治療的乳腺癌患者中分離的只有9％為乳腺T-IC； 課題組進(jìn)一步對(duì)7例乳腺癌病人化療前后活檢組織自身對(duì)照研究，也證實(shí)了上述結(jié)果；對(duì)一例2－6年前接受化療的乳腺癌患者近期肺轉(zhuǎn)移的組織標(biāo)本研究,其CD44+CD24-/low 的乳腺T-IC也大量增加，達(dá)31％。

在臨床標(biāo)本的體外研究的基礎(chǔ)上，該課題組進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物的體內(nèi)試驗(yàn)研究。他們將乳腺癌SKBR3細(xì)胞株種植于免疫缺陷的NOD/SCID 鼠脂肪墊，形成乳腺癌腫瘤移植模型，同時(shí)給予低劑量化療壓力，將形成的移植瘤細(xì)胞再次移植到NOD/SCID 鼠，并給予化療，如此反復(fù)，結(jié)果認(rèn)為第三次傳代形成的移植瘤細(xì)胞(SK-3rd)傳代力、成瘤（100倍的差異）和侵襲轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)，約16％的SK-3rd細(xì)胞具有T-IC的所有特征，如球囊形成（mammosphere formation）增加、多潛能分化、化療抵抗和乳腺癌的表型特征（OCT4+CD44+CD24-lin-），篩選出富集乳腺癌干細(xì)胞的細(xì)胞株模型。該研究表明，乳腺癌傳代細(xì)胞系的體內(nèi)化療壓力富集了T-IC。

小分子RNA（miRNA）是一種大小約21－25堿基的單鏈小分子RNA，自1993年第一個(gè)miRNA被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，現(xiàn)在已經(jīng)鑒別出200余個(gè)miRNAs，miRNA與組織器官發(fā)育及干細(xì)胞增調(diào)控殖的研究已經(jīng)成為國(guó)際熱點(diǎn)。有研究表明miRNA具有調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展，其表達(dá)的水平可以作為腫瘤分期、分型和預(yù)后的指標(biāo)。宋爾衛(wèi)博士領(lǐng)導(dǎo)的課題組將其建立的富集了T-IC的模型，與miRNA的研究聯(lián)系起來(lái)，利用其獲得的較多自我更新細(xì)胞，比較乳腺癌中不同細(xì)胞，亞群間miRNA 表達(dá)譜與其體外分化潛能的關(guān)系，結(jié)果顯示，與其他表達(dá)差異的miRNA相比，let-7家族所有成員在腫瘤干細(xì)胞中的表達(dá)下降或缺失最明顯，且排除了化療對(duì)let-7表達(dá)的影響；進(jìn)一步對(duì)let-7的功能研究表明 let7 miRNA 通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄抑制Ras癌基因和HMGA2表達(dá)，這種let7的低表達(dá)，在維持乳腺癌干細(xì)胞的“干性”及成瘤性上起了至關(guān)重要的作用，有let7表達(dá)的腫瘤轉(zhuǎn)移潛能下降。

雖然有關(guān)腫瘤干細(xì)胞的學(xué)說(shuō)目前仍存在爭(zhēng)議，但通過(guò)宋爾衛(wèi)課題組的該項(xiàng)目源于臨床化療病人標(biāo)本的體外研究，到進(jìn)一步的動(dòng)物體內(nèi)深入的機(jī)理和功能研究，不僅可以從基礎(chǔ)研究方面提供很好的模型，化療富集T-IC的結(jié)果對(duì)其他腫瘤的研究有普遍意義；而且有關(guān)let7及其他miRNA表達(dá)差異的研究結(jié)果有助于了解調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生、分化、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡和放療化療抵抗的確切機(jī)制，有助于涉及以let7為代表的靶向藥物的研發(fā)，乳腺癌腫瘤中let7的表達(dá)水平對(duì)判斷預(yù)后和對(duì)化療的敏感程度有重要臨床意義。相信該課題組和國(guó)內(nèi)外該領(lǐng)域的科學(xué)家一樣，將繼續(xù)深入探討腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題，爭(zhēng)取在不遠(yuǎn)的將來(lái)在腫瘤基礎(chǔ)理論和向臨床的轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面有所突破，提高腫瘤的診治水平，造福人類。  

2006年ISI雜志影響因子（Impact Factor）：Nature 26分，Cell 29分，Science 30分。（雪森 生物秀）

附：
宋爾衛(wèi)特聘為教育部“長(zhǎng)江學(xué)者”特聘教授

2007年，經(jīng)中山大學(xué)推薦和評(píng)審，中山大學(xué)北校區(qū)支社社員宋爾衛(wèi)被教育部聘為2006年度“長(zhǎng)江學(xué)者”特聘教授。

宋爾衛(wèi)，男，1970年4月生，廣東鶴山人?，F(xiàn)任中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科副主任、乳腺研究中心研究員，博士生導(dǎo)師。主要從事RNA干擾在疾病治療的應(yīng)用價(jià)值研究與巨噬細(xì)胞激活狀態(tài)與疾病關(guān)系研究。他在小分子RNA（siRNA）治療上的論著，兩度登上英國(guó)《自然》雜志，科研成果在美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)選的“2003年度世界十大科技突破”中位列第四。2005年，他獲得了國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家自認(rèn)科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究（973計(jì)劃）基金、霍英東教師青年基金、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃項(xiàng)目、教育部科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目、教育部回國(guó)人員啟動(dòng)基金以及廣州市科委基金等共計(jì)293萬(wàn)元。先后在SCI收錄的《Nature Medicine》、《Nature Biotechnology》、《Journal of Virology》、《PNAS》、《Blood》等國(guó)際雜志上先后發(fā)表文章28篇，總影響因子超過(guò)145分，到2006年3月份，論文被國(guó)際上同行引用540次。此外還主編寫(xiě)了高等教育出版社出版的《RNA干擾的生物學(xué)原理與應(yīng)用》，參與編寫(xiě)了紐約CRC Press出版的《Gene Silencing by RNA Interference: Technology and Application》等RNA干擾方面的專著，并被邀請(qǐng)為英國(guó)牛津大學(xué)主辦的《Journal of RNAi and gene silencing》雜志編委。目前正在進(jìn)行的研究有《人源性her2 ScFv導(dǎo)向RNAi對(duì)乳腺癌治療的研究》、《靶向選擇性激活巨噬細(xì)胞的HIF－RNAi治療乳腺癌的研究》、《MicroRNA對(duì)乳腺癌干細(xì)胞分化發(fā)育的影響》等課題，并且已經(jīng)取得了初步的成果。2006年6月，他被評(píng)為各民主黨派、工商聯(lián)、無(wú)黨派人士為全面建設(shè)小康社會(huì)做貢獻(xiàn)先進(jìn)個(gè)人，在人民大會(huì)堂接受表彰。

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