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來(lái)自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)和南京大學(xué)的研究人員在一項(xiàng)新研究中揭示了腫瘤抑制因子p53在糖代謝中的作用機(jī)制,相關(guān)研究成果2月20日在線發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然細(xì)胞生物學(xué)》Nature Cell Biology上。Nature Cell Biology并在同期以News and Views的形式對(duì)這一論文發(fā)表了題為“p53 guards the metabolic pathway less travelled”的長(zhǎng)篇評(píng)論。 論文的通訊作者為中國(guó)科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的吳緬教授和美國(guó)賓西法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的楊曉魯教授。吳緬實(shí)驗(yàn)室的博士生江鵬和杜文靜是論文的第一作者,目前,他們?cè)诿绹?guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院任博士后研究。該研究得到基金委生命科學(xué)部、中科院以及科技部的資助。
p53是迄今為止細(xì)胞中最為重要的腫瘤抑制因子之一,它在細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育中的周期調(diào)控、DNA修復(fù)以及細(xì)胞凋亡等重要細(xì)胞過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)p53在細(xì)胞代謝,尤其在糖代謝中也起著重要作用。 在這篇文章中吳緬研究組和楊曉魯實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)了腫瘤抑制因子p53在調(diào)控磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway, PPP)中的作用機(jī)制。證明了p53可以與磷酸戊糖途徑上的第一步反應(yīng)的關(guān)鍵酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)相結(jié)合,并且抑制它的活性。 在正常情況下,p53參與阻止這一途徑的進(jìn)行,細(xì)胞中的葡萄糖因此被主要用于進(jìn)行酵解和三羧酸循環(huán);在p53發(fā)生突變或缺失的腫瘤細(xì)胞中,由于p53的突變使它失去與G6PD結(jié)合的能力和對(duì)G6PD的抑制,細(xì)胞中利用葡萄糖的另一代謝途徑即磷酸戊糖途徑因此加速進(jìn)行,大量消耗葡萄糖,這一發(fā)現(xiàn)部分解釋了自19世紀(jì)20年代末科學(xué)家所提出的Warburg現(xiàn)象(Warburg effect)。另外,由于PPP的加速,產(chǎn)生大量NAPDH及戊糖(DNA的組份原料),可以滿足腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)所需要的大量的DNA復(fù)制。 這一研究還第一次提出:p53除了具有轉(zhuǎn)錄活性外,還具有催化功能,它通過與底物瞬時(shí)結(jié)合,以”hit-and-run”的模式使G6PD酶的活性降低。 |
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